磺胺类药物的研究进展

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 1 磺胺类药物的研究概况 
　　1·1磺胺类药物的研究历史 
　　磺胺类药物属于化学合成抗菌药，均含有氨苯磺酰胺的基本结构，在医学和多种动物的许多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺类药物具有抗菌谱广、可以口服或注射、吸收迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。一般而言，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物须在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰氨基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药。磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。最先被使用的磺胺药物是I·G·法本公司的百浪多息，由G·多马克（Gerhard Domagk，1895—1964）开始用于治疗链球菌和葡萄球菌感染的动物试验。多马克是一位受过专业培养的内科医生，从探索某些染料应用于医学上的可能性这样观点出发，开始对染料进行系统的研究。当时有一种新合成的染料，这是一种桔红色的化合物，其商品名称为百浪多息。1932年，多马克发现注射这种染料对老鼠的链球菌感染非常有效。1933年多马克通过非常直接的途径发现百浪多息的作用对人类也是适用的并被试用于临床。1939年，多马克由于自己的发明而光荣地获得了诺贝尔医学或生理学奖。巴斯德研究所的丹尼尔·博维特（Daniele Bovet，1907—）认识到并非所有百浪多息分子都是获得明显抗菌作用所必需的。博维特等发现该化合物虽然对试管内的细菌毫无杀伤作用，但在人体组织中却能分解成为对氨基苯磺酰胺。福尔诺（Fourneau）发现对氨基苯磺酰胺具有与百浪多息相同的效力，并且该药物很快投入使用。对氨基苯磺酰胺的研制成功，引起了人们对其它各种含磺酰胺基的化合物进行检验的热情。剑桥大学P·法尔兹（Paul Fildes）和 D·D·伍兹（D.D.Woods）对磺胺类药物作用的方式提出非议。根据他们的观察，在试管内对氨基苯磺酰胺对于从不同的培养基培养出来的生物体具有强弱不同的效果。酵母提取物含有抑制药效的的物质。当培养基含酵母提取物时需要更大量的磺胺来杀死细菌。这种作用与把琥珀酸脱氢为富马酸的过程中，丙二酸对琥珀酸脱氢酶所起的抑制作用是相似的。伍兹发现酵母提取物所含的对氨基苯（甲）酸（PABA）与具有对抗作用的对氨基苯磺酰胺极为相似。这种对抗作用发生在生物体需要对氨基苯（甲）酸的生物新陈代谢过程中。几年后，在对叶酸的研究中发现，对氨基苯（甲）酸是叶酸分子的一个组成部分。当存在大量的对氨基苯磺酰胺时，那些本身具有合成叶酸功能的细菌造酸功能就受到阻碍。某些无害的细菌，还有高等动物需要从食物中摄取现成的叶酸，因而不会受到对氨基苯磺酰胺的伤害。法尔兹提出，设计某些与新陈代谢所需的物质相似的药物应该是可能的。于是很多化学工作者公开了这样一些对抗药的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成维生素B1的生物体的生长，泛磺酸对那些需要泛酸的生物体显示一种类似的对抗作用。总的来说这次对化学疗法的探讨并没有取得惊人的进展，因为微生物有许多获得营养的本领，而我们对于它们新陈代谢过程仍然是所知极少。接着面临的问题在于使用某种药物后，经常出现在某种细菌身上不断增强的免疫力。这是艾利希早已意识到的问题。虽然很容易把易受影响的菌株杀死，但具有抵抗能力的细菌能生存下来并取得优势。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶（TMP）的发现，1968年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等合用后，抗菌活性明显增强，抗菌和治疗范围也有增广。  
　　1·2磺胺类药物的基本概况 
　　1·2·1结构和分类 
　　磺胺类药是人工合成的氨苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的，用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺胺吡啶等等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。 
　　1·2·2药理学特点 
　　多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况（利用度）及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。磺胺药的药理学特点是：①抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；②细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；③磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；⑤主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；⑥不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。磺胺药0.5p.0，血浓度范围(μg/ml) 40～100，血浓度峰值到达时间(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白结合率（%）45～98，主要排泄途径为肾和肝，从大便排出（%）0～8，尿内浓度（μg/ml）150～＞1000，尿内排出（%）30～90，胆汁浓度（血浓度倍数）0.5～1，正常时脑脊液浓度（占血浓度之%）25～90，炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%）35～90，关节腔中浓度（占血浓度之%）＞100，胸腹腔中浓度（占血浓度之%）50～100，乳汁中浓度（占母血浓度之%）接近100，胎儿循环中浓度（占母血浓度之%）接近100。磺胺药主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常高出血浓度数十甚至数百倍。故常用于处理急性尿路感染，磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时给服碳酸氢钠。多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2＞SM1＞SDM＞SN＞SD；禽＞犬、猫＞猪＞马＞羊＞牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，犊牛、羔羊对磺胺药的吸收大致与单胃兽相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均能影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂也可经肌肉、腹腔注射或经子宫、乳房灌注而迅速吸收。磺胺药吸收后分布于动物机体全身组织和体液，其中以血液、肝脏、肾脏含量较高，神经、肌肉、脂肪组织中含量较低，也可分布于脑脊液、乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；但其结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥抗菌作用。因此，结合率较高的磺胺药排泄较慢，血中有效浓度维持时间较长。磺胺药主要在肝脏中代谢，常见的方式是在对位氨基处（R2）乙酰化。磺胺药在动物体内乙酰化程度的顺序是：牛＞兔＞绵羊＞马＞猫＞犬＞禽。磺胺药在动物体内乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。如SM2乙酰化后溶解度降低，容易引起结晶尿和肾并发症。若将尿液碱化则可提高其溶解度。口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾小球滤过排泄，部分游离药物可经肾小管重吸收，药物排泄与尿PH值有关，在碱性尿中排泄增多。少量由乳汁、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。 
　　常用易吸收磺胺药的血浆半衰期（h） 
　　1·2·3作用机制 
　　磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。国内生产的磺胺药有20多种，而应用较广者SD、SMZ等。磺胺药与TMP合用时抗菌活性增强，抗菌范围也见增广。常用者为SMZ—TMP和SD—TMP。磺胺药及其复方的主要适应症为流脑、菌痢、伤寒、布氏杆菌病、奴卡菌病、鼠疫等（常用其他抗菌药物合用）以及敏感微生物（溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、耐氯喹疟原虫、卡氏肺孢子虫等）所致的各种感染。 
　　2 增效联磺的研究概况 
　　2·1增效联磺的主要药物构成概况 
　　增效联磺是由磺胺甲基异恶唑SMZ、磺胺嘧啶SD和甲氧苄氨嘧啶TMP等三个成份组成的。在临床上，已经有联磺甲氧苄啶片（增效联磺片）、联磺甲氧苄啶注射液（增效联磺注射液）、联磺甲氧苄啶胶囊（增效联磺胶囊）等剂型投入生产和使用。磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，sinomin，SMZ）又名新诺明，是中效磺胺药，血浆t1/2为10～12小时。抗菌作用与SIZ相似。蛋白结合率较高（60%～80%），脑脊液浓度不及SD，尿中浓度虽低于SIZ但与SD接近，故也适用于治疗尿路感染。在酸性尿液中可析出结晶而损害肾，需注意碱化尿液。磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）中效磺胺药，口服易吸收，给药后3～4小时，血药浓度达峰值，血浆t1/2为10～13小时。抗菌力强，血浆蛋白结合率最低约25%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的40%～80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，也适用于治疗尿路感染。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim , TMP），属于磺胺增效剂，主要与磺胺药组成复方制剂，用于治疗尿路感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、中耳炎、流脑、软组织感染、肺部感染、急慢性支气管炎、肾盂肾炎、伤寒、疟疾等，与多种抗生素合用，也可产生协同作用，增强疗效。Gordon等（2003）报道的一项1997～2001年北美关于社区获得性肺炎分离的肺炎链球菌的耐药情况，肺炎链球菌中对复方磺胺甲恶唑的耐药率（R%）是25.0%。 
　　2·2增效联磺片的概况 
　　北京双鹤药业股份有限公司生产的增效联磺片[批准文号：京卫药准字（83）第65号]是由磺胺甲基异恶唑SMZ200mg，磺胺嘧啶SD200mg，甲氧苄氨嘧啶TMP80mg等三个成份组成的。 其抗菌谱广，抗菌作用强，并具有协同抑菌或杀菌作用，对大多数革兰阳性和阴性菌，包括非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等均具有良好抗菌活性，近年来细菌对本品耐药性普遍存在，尤其志贺菌属等肠杆菌科的细菌，故目前临床上很少使用。此外在体外对霍乱弧菌、沙眼衣原体等、亦具良好抗菌活性。其作用机制为SMZ和SD均能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使细菌不能合成二氢叶酸，TMP则通过抑制细菌的二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸。三者合用时，对细菌合成四氢叶酸过程起双重阻断作用，故其抗菌作用较单药增强，并且对它们耐药的菌株也相应减少。口服后，可以广泛分布于全身各组织及体液中，以肝、肾中含量较高，可通过血脑屏障，分布到脑脊液中，本品主要经肾代谢。增效联磺片的三个成分通过协同作用，对细菌的合成起到双重阻断作用，使细菌不能合成维持其生长繁殖所必需的核蛋白而死亡。 可以用于预防和治疗呼吸道感染： 如咽炎、扁桃体炎、急性气管炎、慢性气管炎急性发作、细菌性肺炎等； 泌尿道感染： 肾盂肾炎、膀肝炎； 肠道感染： 肠炎、痢疾、伤寒、副伤寒等； 流行性脑脊髓膜炎： 局部软组织感染、败血症、骨髓炎等。左文坚等（2003）采用高效液相色谱法能简单、快速和准确地同时测定联磺甲氧苄啶片（增效联磺片）中磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)和甲氧苄胺嘧啶(TMP)的含量。流动相为pH5.90的0.05mol/L磷酸盐缓冲液—甲醇(80∶20)，使用ODS柱能使片剂中的三组分与内标咖啡因达到很好的分离。检测波长为240nm。线性校正图谱所获得的浓度范围SD与SMZ均为24～120mg/L，TMP为9.6～48mg/L；平均回收率±RSD分别为(100.0±0.31)％、(100.4±0.18)％、(99.1±0.85)％，n=7。本法与中国药典(1995年版)方法测定结果基本一致。周明达 等（2000）用改进的多波长线性回归分光光度法同时测定了联磺甲氧苄啶片中三组分的含量，磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶的平均回收率分别为100.23%，99.87%，100.58%，RSD分别为0.35%，0.38%，0.73%，实现了联磺甲氧苄啶片中三组分同时测定。